Lý thuyết trọng tâm

I. Khái niệm, vai trò của di truyền học người và di truyền y học

1. Khái niệm

• Di truyền học người là ngành khoa học nghiên cứu về sự di truyền và biến dị ở người.
• Di truyền y học là một lĩnh vực của di truyền học người, chuyên nghiên cứu cơ chế phát sinh và di truyền của các bệnh, từ đó đề xuất biện pháp phòng tránh và chữa trị các bệnh di truyền.

2. Vai trò

• Cung cấp thông tin về cơ chế di truyền và biến dị ở người; tuy thuộc nghiên cứu cơ bản nhưng đem lại nhiều ứng dụng thực tiễn (ví dụ: hiểu quan hệ giữa kiểu gene và môi trường để phát triển tối đa thể chất, năng lực, tố chất bẩm sinh).
• Di truyền y học cho biết nguyên nhân phát sinh các bệnh di truyền, từ đó đưa ra biện pháp tư vấn, phòng ngừa, chẩn đoán và chữa trị.

II. Một số phương pháp nghiên cứu di truyền người

Các nguyên lí di truyền áp dụng cho mọi sinh vật, kể cả người, nhưng nghiên cứu trên người có một số điểm khác biệt. Bài này tập trung vào phương pháp phả hệ và phương pháp nghiên cứu NST.

1. Phương pháp nghiên cứu phả hệ

a) Khái niệm: Phả hệ là sơ đồ dùng các kí hiệu hình học ghi lại sự di truyền của một (hoặc vài) tính trạng qua các thế hệ trong dòng họ — thực chất là sơ đồ “lai” tự nhiên ở người.

b) Cách thức xây dựng:

• Xác định tính trạng cần nghiên cứu (thường là một bệnh di truyền).
• Thu thập thông tin về tính trạng đó trên những người cùng một gia đình/dòng họ qua nhiều thế hệ.
• Dùng các kí hiệu quy ước (nam/nữ, bình thường/bị bệnh, quan hệ vợ chồng, bố mẹ – con cái) để biểu thị.

c) Ứng dụng: Theo dõi sự di truyền của một đặc điểm qua các thế hệ giúp biết đặc điểm đó di truyền theo kiểu trội hay lặn, do gene trên NST thường hay NST giới tính, do một hay nhiều gene quy định. Ví dụ: bệnh bạch tạng do gene lặn trên NST thường; bệnh mù màu, máu khó đông do gene lặn trên NST giới tính X.

Hạn chế: mỗi gia đình thường ít con nên cần nghiên cứu số lượng lớn phả hệ mới rút ra kết luận chính xác.

2. Phương pháp nghiên cứu nhiễm sắc thể người

a) Khái niệm: Là phương pháp nghiên cứu các đặc điểm về số lượng, hình dạng, kích thước NST của bộ NST bình thường cũng như bất thường ở người.

b) Cách tiến hành: Nuôi cấy tế bào bạch cầu cho phân chia → dùng colchicine ngăn hình thành thoi phân bào để giữ tế bào ở kì giữa (NST co xoắn cực đại, dễ quan sát) → thu thập hình ảnh, sắp xếp các cặp NST tương đồng theo kích thước giảm dần (đánh số 1–22, cặp giới tính xếp riêng) tạo thành NST đồ (karyotype).

c) Ứng dụng: So sánh NST của người bệnh với người bình thường để xác định đột biến NST gây bệnh; phát hiện sớm bất thường ở thai nhi; phát hiện một số bệnh ung thư. Ví dụ: chuyển đoạn NST 8 ↔ 14 gây u lympho Burkitt; chuyển gần như toàn bộ vai dài NST 21 sang NST 14 gây hội chứng Down.

III. Y học tư vấn

1. Khái niệm: Y học tư vấn (di truyền học tư vấn) là lĩnh vực cung cấp thông tin cho bệnh nhân và những người có nguy cơ mắc/sinh con mắc bệnh di truyền về nguyên nhân, cơ chế, khả năng mắc bệnh, biện pháp hạn chế và phòng tránh bệnh cho đời con.

2. Cơ sở khoa học:

• Dựa trên quy luật di truyền và di truyền học quần thể → xác định xác suất sinh con mắc bệnh để cặp vợ chồng cân nhắc.
• Dựa trên xét nghiệm NST và sinh hóa từ dịch ối hoặc nhau thai → biết thai nhi có mang đột biến NST/bệnh di truyền hay không.

• Chọc dịch ối (thai ~16 tuần) hay sinh thiết tế bào nhau thai (11–13 tuần) giúp chẩn đoán trước sinh các đột biến NST, bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (hội chứng Down, dị tật ống thần kinh…).
• Các kĩ thuật phân tử giúp xác định gene gây bệnh và đưa ra phương pháp điều trị thích hợp (ví dụ thuốc hướng đích cho ung thư phổi).

3. Tư vấn: Khai thác thông tin gia đình/dòng họ → xác định bệnh di truyền theo kiểu trội/lặn, tính xác suất sinh con bị bệnh. Lưu ý: những người có họ hàng gần hoặc tiền sử cùng mắc một bệnh di truyền không nên kết hôn với nhau (vì xác suất gene lặn gây bệnh về trạng thái đồng hợp tử là rất cao). Phụ nữ trên 35 tuổi cần cân nhắc khi sinh con vì xác suất sinh con mắc hội chứng Down khá cao.

IV. Một số thành tựu và ứng dụng của liệu pháp gene

1. Thành tựu trong nghiên cứu:

• Liệu pháp gene là biện pháp chữa bệnh di truyền bằng cách thay thế gene bệnh trong tế bào người bệnh bằng gene bình thường hoặc chỉnh sửa gene bị bệnh.
• Hiện mới được thử nghiệm để thay thế gene trong tế bào soma, chữa một số bệnh do một gene quy định. Ví dụ: năm 2007 dùng virus mang gene RPE65 bình thường chữa cho 4 bệnh nhân mù do đột biến gene hiếm; năm 2018 dùng hệ thống CRISPR–Cas9 chỉnh sửa gene gây bệnh hồng cầu hình liềm.

2. Ứng dụng:

• Chủ yếu hướng đến chữa bệnh di truyền do một gene quy định; gene đưa vào phải duy trì và hoạt động suốt đời bệnh nhân.
• Tế bào chuyển gene phải có khả năng phân chia suốt đời → tế bào gốc tủy xương là đối tượng thích hợp để chữa các bệnh về tế bào máu, thiếu hụt miễn dịch.
• Hạn chế: mới ở giai đoạn thử nghiệm; còn vấn đề kĩ thuật (gene chuyển hoạt động đúng thời điểm, đúng vị trí, không ảnh hưởng gene khác) và đạo đức sinh học (chỉnh sửa hệ gene người).

Kiến thức nền để giải bài tập

Dấu hiệu xác định gene gây bệnh là trội hay lặn:

• Bố mẹ bình thường sinh con bị bệnh → bệnh do gene lặn (bố mẹ là thể dị hợp mang gene).
• Bố mẹ bị bệnh sinh con bình thường → bệnh do gene trội.

Dấu hiệu xác định gene nằm trên NST thường hay NST giới tính X:

• Bệnh biểu hiện đều ở hai giới, hoặc mẹ bị bệnh (lặn) mà con trai bình thường → gene trên NST thường.
• Bệnh lặn biểu hiện chủ yếu ở nam, có di truyền chéo, lai thuận khác lai nghịch → gene trên NST X.
• Tính trạng chỉ ở nam, truyền thẳng bố → con trai → gene trên NST Y.

Quy ước kiểu gene người bình thường con của hai bố mẹ dị hợp: nếu bệnh lặn trên NST thường, người bình thường là con của $Aa \times Aa$ có tỉ lệ $\dfrac{1}{3}AA : \dfrac{2}{3}Aa$ → xác suất mang gene bệnh là $\dfrac{2}{3}$.

Phương pháp giải các dạng bài tập

Dạng 1: Xác định quy luật di truyền của bệnh (trội/lặn; NST thường/giới tính) từ phả hệ

Cách làm: Bước 1 — xác định trội hay lặn (bố mẹ bình thường sinh con bệnh → lặn; bố mẹ bệnh sinh con bình thường → trội). Bước 2 — xác định vị trí gene (so sánh biểu hiện ở hai giới; tìm trường hợp loại trừ NST X).

Ví dụ 1. Một cặp vợ chồng đều không bị bệnh sinh được một con gái bị bệnh. Hãy xác định bệnh do gene trội hay lặn, nằm trên NST thường hay NST giới tính X.

• Bố mẹ bình thường sinh con bị bệnh → bệnh do gene lặn.
• Con gái bị bệnh nghĩa là kiểu gene $X^a X^a$ (nếu trên X) thì phải nhận $X^a$ từ cả bố — mà bố bình thường thì không thể cho $X^a$. Vậy gene không thể nằm trên NST X, mà nằm trên NST thường. → Bệnh do gene lặn nằm trên NST thường. (Bố mẹ đều là $Aa$, con gái bệnh là $aa$.)

Ví dụ 2. Trong một dòng họ, một người mẹ bị bệnh nhưng sinh được con trai bình thường. Bệnh biểu hiện ở cả nam và nữ. Bệnh này do gene trội hay lặn, trên NST thường hay X? (Giả sử bệnh do một gene quy định.)

• Xét khả năng bệnh do gene lặn trên NST X: mẹ bị bệnh là $X^a X^a$ → tất cả con trai nhận $X^a$ từ mẹ → đều bị bệnh. Nhưng đề cho con trai bình thường → mâu thuẫn → loại khả năng gene lặn trên X.
• Vì bệnh biểu hiện ở cả hai giới và mẹ bệnh có con trai bình thường → gene nằm trên NST thường. (Nếu mẹ bệnh là thể lặn $aa$ và bố $Aa$ → có thể sinh con $Aa$ bình thường, phù hợp.) → Bệnh do gene lặn nằm trên NST thường.

Ví dụ 3. Một tính trạng ở người chỉ biểu hiện ở nam giới, và người bố mang tính trạng này luôn truyền cho tất cả con trai, không bao giờ xuất hiện ở con gái. Gene quy định nằm ở đâu?

• Chỉ biểu hiện ở nam và di truyền thẳng từ bố sang con trai → gene nằm trên vùng không tương đồng của NST Y (ví dụ tật có túm lông trên vành tai).

Dạng 2: Tính xác suất sinh con bị bệnh (tư vấn di truyền)

Cách làm: Xác định kiểu gene chắc chắn của những người đã biết kiểu hình; suy ra kiểu gene (kèm xác suất) của bố mẹ; dùng quy tắc nhân xác suất. Lưu ý: nếu đề hỏi “sinh con trai/con gái bị bệnh” thì nhân thêm $\dfrac{1}{2}$ (xác suất giới tính).

Ví dụ 1. Bệnh bạch tạng do gene lặn $a$ trên NST thường. Một cặp vợ chồng đều bình thường; mỗi người đều có một em ruột bị bạch tạng, còn ông bà nội ngoại đều bình thường. Tính xác suất cặp này sinh con đầu lòng bị bạch tạng.

• Em ruột bị bệnh ($aa$) → bố mẹ của mỗi bên đều $Aa$. Người bình thường (con của $Aa \times Aa$) có tỉ lệ $\dfrac{1}{3}AA : \dfrac{2}{3}Aa$ → xác suất mang gene $Aa$ là $\dfrac{2}{3}$ (cho cả chồng và vợ).
• Con bị bệnh ($aa$) chỉ khi cả hai vợ chồng đều $Aa$ và cùng cho giao tử $a$: $$\dfrac{2}{3}\times\dfrac{2}{3}\times\dfrac{1}{4} = \dfrac{4}{36} = \dfrac{1}{9} \approx \mathbf{0{,}11}.$$

Ví dụ 2. Bệnh mù màu do gene lặn $m$ trên NST X. Một phụ nữ không bị mù màu nhưng có bố bị mù màu, lấy chồng không bị mù màu. Tính xác suất họ sinh con đầu lòng là con trai bị mù màu.

• Người phụ nữ có bố mù màu ($X^m Y$) → chắc chắn nhận $X^m$ từ bố; vì không bệnh nên kiểu gene là $X^M X^m$.
• Chồng không bệnh: $X^M Y$.
• Sơ đồ lai $X^M X^m \times X^M Y$ → con trai: $\dfrac{1}{2}X^M Y$ (bình thường) : $\dfrac{1}{2}X^m Y$ (mù màu).
• Xác suất sinh con đầu lòng là con trai bị mù màu $=$ (con trai) $\times$ (con trai bị bệnh) $= \dfrac{1}{2}\times\dfrac{1}{2} = \dfrac{1}{4} = \mathbf{0{,}25}$.

Ví dụ 3. Bệnh phenylketon niệu (PKU) do gene lặn trên NST thường. Một cặp vợ chồng đều bình thường, đã sinh một con bị bệnh. Hỏi xác suất để người con thứ hai (chưa biết giới tính) bình thường nhưng mang gene bệnh là bao nhiêu?

• Đã sinh con bệnh ($aa$) → cả hai vợ chồng đều $Aa$.
• Sơ đồ lai $Aa \times Aa$ → đời con: $\dfrac{1}{4}AA : \dfrac{2}{4}Aa : \dfrac{1}{4}aa$.
• Con bình thường mang gene là $Aa = \dfrac{2}{4} = \dfrac{1}{2} = \mathbf{0{,}5}$.

Sai lầm thường gặp

Cô Nguyễn Ngọc Châu

(Người kiểm duyệt, ra đề)

Chức vụ: Trưởng ban biên soạn môn Sinh Học THPT

Trình độ: Cử nhân Sư phạm Sinh học, Chứng chỉ hạng II, Chứng chỉ AT sinh học, Ngoại ngữ B1

Kinh nghiệm: 9+ năm kinh nghiệm tại Trường THPT Trần Phú